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        調(diào)控膽汁酸代謝,新細胞因子按下肝病“開關(guān)鍵”

          肝臟如何感知生長起始和停止?能否調(diào)控其生長進而預(yù)防癌變?日前發(fā)表在國際權(quán)威期刊《發(fā)育細胞》上的一項研究,可能讓這個設(shè)想成真。

          這項最新成果來自于廈門大學(xué)細胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室研究團隊,新研究通過血液中的一個細胞因子,依靠特定機制調(diào)控膽汁酸代謝,即可控制肝臟再生、尺寸大小及癌變!

          該團隊通過對多種小鼠實驗?zāi)P图案伟┡R床樣本的系統(tǒng)研究,初步解釋了膽汁酸代謝異常致體內(nèi)膽汁酸水平異常升高,并最終促進肝臟腫大及肝癌發(fā)生的病理機制,將為調(diào)控肝臟再生臨床應(yīng)用及預(yù)防肝癌產(chǎn)生提供重要理論依據(jù)。

          膽汁酸代謝影響肝臟再生及癌變

          眾所周知,肝臟是人體的一個重要代謝器官,它有一項特別的功能,即在應(yīng)對生理和病理刺激時能夠保持穩(wěn)定的大小且具有強大的修復(fù)與再生能力,“即使在損傷或部分切除后,肝臟仍能通過一系列精細的再生調(diào)控過程恢復(fù)到正常大小”,周大旺告訴科技日報記者,但肝臟如何感知組織損傷進而啟動再生程序,并在恢復(fù)至原來尺寸大小時停止再生,在國際上仍是一個尚未解決的重要生物醫(yī)學(xué)問題。

          膽汁酸代謝是肝臟的一個重要生理功能。肝細胞通過一系列的羥化反應(yīng)將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸,并轉(zhuǎn)運到膽囊中存儲,當膽囊收縮時,膽汁酸隨膽汁進入腸道,參與脂類的乳化等過程,再回腸被重吸收進入血液,經(jīng)門靜脈回到肝臟轉(zhuǎn)入膽囊,另有部分會通過糞便排出體外,這些構(gòu)成了膽汁酸的肝腸循環(huán)。

          在早期胚胎中,因肝腸循環(huán)回路未形成會造成肝臟膽汁淤積,可能是促進肝臟早期發(fā)育生長的重要因素。然而,一些臨床研究表明,成年肝臟膽汁酸的代謝異常會造成膽汁過度產(chǎn)生與淤積,導(dǎo)致肝臟增大及腫瘤的發(fā)生。

          找到調(diào)控肝臟癌變的細胞因子

          Hippo信號通路是近年來國內(nèi)外研究的熱門領(lǐng)域,該通路在從果蠅到哺乳動物個體的器官發(fā)育、組織再生及大小調(diào)控中,都起著至關(guān)重要的作用。周大旺回國后一直在此領(lǐng)域深耕,連續(xù)發(fā)表了多篇重要論文。

          科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn),在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員,能促使肝臟過度生長直至癌變。然而,具體何種外部因子在調(diào)控Hippo信號通路,來維持肝臟大小穩(wěn)態(tài)及抑制癌癥的發(fā)生,一直是領(lǐng)域內(nèi)未解決的問題。

          在此次最新研究中,研究團隊首先利用小鼠連體共生實驗及先進的質(zhì)譜技術(shù),發(fā)現(xiàn)了血清中的一種成纖維生長因子,能夠活化Hippo信號通路的關(guān)鍵激酶進而激活該通路,并抑制肝臟的生長。

          研究人員進一步研究發(fā)現(xiàn),該種機制能夠調(diào)控膽汁酸代謝使其處于穩(wěn)態(tài),當Hippo信號通路失能后,會導(dǎo)致小鼠膽汁酸代謝異常而使體內(nèi)膽汁酸大量積累,高水平膽汁酸能夠促進肝臟變大并最終產(chǎn)生腫瘤。而飼喂能降低其體內(nèi)膽汁酸水平的消膽胺,則可以有效緩解肝臟過度生長及腫瘤的形成。

          “通過對肝癌病人臨床樣本分析,揭示了Hippo信號通路失活導(dǎo)致膽汁酸合成代謝異常,可能是人類肝癌的普遍現(xiàn)象和致病的重要因素?!毖芯咳藛T說。該項研究為靶向控制Hippo通路調(diào)控膽汁酸代謝,對肝臟損傷修復(fù)再生及治療肝癌等疾病有著重要的參考意義。
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