近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張志剛研究組和仁濟(jì)醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝外科主任夏強(qiáng)，共同帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名醫(yī)學(xué)雜志《胃腸病學(xué)》上在線發(fā)表研究論文，首次揭示Rac-GTP酶激活蛋白1（RACGAP1）是人類(lèi)癌癥中普遍表達(dá)上調(diào)并控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因，證明RACGAP1通過(guò)調(diào)控Hippo通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞胞質(zhì)分裂和生長(zhǎng)的分子機(jī)制，對(duì)肝癌的進(jìn)展機(jī)制提出新闡釋?zhuān)瑸楦伟┌邢蛑委熖峁┝诵碌乃悸放c潛在靶標(biāo)。

　　腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特征是細(xì)胞周期異常。傳統(tǒng)的靶向微管蛋白化療藥物雖然能有效殺死腫瘤細(xì)胞，但存在嚴(yán)重的毒副作用。目前，較新的靶向細(xì)胞分裂的藥物在實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中的效果很不理想。近年來(lái)的一些研究顯示，靶向腫瘤細(xì)胞分裂后期特別是胞質(zhì)分裂，可能是一個(gè)更有效的治療策略，但是腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)分裂過(guò)程中有哪些關(guān)鍵的調(diào)控蛋白發(fā)揮作用以及作用機(jī)制目前尚不清楚。

　　肝臟組織有一個(gè)顯著的特征——肝臟細(xì)胞的雙核或多核性。成人體內(nèi)有≤50%的肝細(xì)胞是具備正常生理功能的雙核細(xì)胞，它們的形成大多是由于胞質(zhì)分裂失敗所致。而肝癌細(xì)胞絕大多數(shù)是雙倍體細(xì)胞，其增殖高度依賴(lài)于胞質(zhì)分裂。這些背景提示，抑制胞質(zhì)分裂很有可能抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)而不影響正常的肝細(xì)胞功能。

　　研究人員利用Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)掘人類(lèi)癌癥中普遍表達(dá)上調(diào)的基因，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)分裂相關(guān)蛋白變化最為顯著，其中排在第一位的是RACGAP1。經(jīng)進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，RACGAP1通過(guò)調(diào)節(jié)RhoA-F-actin-Hippo信號(hào)軸激活轉(zhuǎn)錄輔助因子YAP而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)分裂和增殖生長(zhǎng)。作者還首次揭示了YAP能調(diào)控核孔相關(guān)蛋白TPR的表達(dá)；在細(xì)胞分裂過(guò)程中，核膜解體后，TPR能與RACGAP1和Aurora kinase B形成復(fù)合物，促進(jìn)RACGAP1的磷酸化及中間紡錘體定位，促進(jìn)胞質(zhì)分裂和腫瘤生長(zhǎng)。鑒于RACGAP1在胞質(zhì)分裂上的獨(dú)特功能，以及肝細(xì)胞對(duì)抑制胞質(zhì)分裂的可容忍性，RACGAP1有望成為肝癌治療的新靶標(biāo)。