中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗課題組近日解析出抗肥胖藥物靶點(diǎn)神經(jīng)肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體與多種藥物分子的相互作用機(jī)制，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發(fā)提供了重要依據(jù)。相關(guān)研究論文已在線(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。 

  肥胖已成嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，全球每年有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人死于與肥胖相關(guān)的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神經(jīng)肽Y是人體內(nèi)最有效的刺激食欲的物質(zhì)，其主要通過(guò)激活Y1R行使這一功能。Y1R大量存在于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與調(diào)節(jié)進(jìn)食和能量代謝，是抵抗肥胖、焦慮和癌癥等疾病的重要藥物靶點(diǎn)。 

  目前，Y1R的配體（配體指對(duì)受體具有識(shí)別能力并能與之結(jié)合的物質(zhì)，也就是藥物）存在選擇性差和口服生物利用率低等問(wèn)題。選擇性差，意味著其不單與Y1R發(fā)生作用，可能與其他受體相互作用，引起危害健康的副作用。由于目前Y1R的配體存在選擇性差、腦屏障穿透能力差和口服生物利用率低等問(wèn)題，至今尚無(wú)以Y1R為靶點(diǎn)的藥物成功上市。 

  吳蓓麗課題組聯(lián)手國(guó)際伙伴，通過(guò)多學(xué)科緊密合作與攻關(guān)，首次成功測(cè)定Y1R分別與小分子抑制劑結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上闡明Y1R與小分子抑制劑的精細(xì)結(jié)合模式，為靶向該受體的藥物設(shè)計(jì)提供了高精度的結(jié)構(gòu)模板。 

  吳蓓麗介紹，服用減肥藥物通常伴隨神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的損傷，導(dǎo)致失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用，該研究闡明了Y1R與不同類(lèi)型配體的精細(xì)作用機(jī)制，有助于科研人員設(shè)計(jì)出藥效更強(qiáng)、副作用更低的新型減肥藥物。