復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院夏景林教授團(tuán)隊(duì)與中科院細(xì)胞生化所陳洛南研究員團(tuán)隊(duì)合作，經(jīng)4年探索，在肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制上有了新的發(fā)現(xiàn)。他們首次成功應(yīng)用動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物（DNB）的方法篩選并繪制了“肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生前”的早期預(yù)警網(wǎng)絡(luò)信號(hào)圖，根據(jù)該圖可觀察病程不同階段的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)研究肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生有重要臨床價(jià)值。相關(guān)研究已發(fā)表在最新一期國(guó)際期刊《自然·通訊》上。 

  據(jù)悉，肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是影響其生存率的關(guān)鍵原因, 而肺是肝癌轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位。但是，醫(yī)學(xué)界對(duì)肝癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生過(guò)程及其機(jī)制尚不明確。原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移是漸進(jìn)式，還是驟變拐點(diǎn)式？是否存在關(guān)鍵的臨界階段（或稱(chēng)之為預(yù)警階段），能否找到預(yù)測(cè)臨界階段的預(yù)警信號(hào)用于早期診斷？為了回答這些問(wèn)題，夏景林團(tuán)隊(duì)與陳洛南課題組進(jìn)行了長(zhǎng)期合作。 

  首先，夏景林、陳洛南利用高轉(zhuǎn)移人肝癌裸鼠模型，采用全基因組轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜芯片，測(cè)定肝癌肺轉(zhuǎn)移不同階段的基因變化、并用原創(chuàng)性的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物（DNB）方法，發(fā)現(xiàn)在腫瘤移植后第3周是肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的臨界階段，并成功鑒定和篩選出對(duì)肝癌肺轉(zhuǎn)移具有“早期預(yù)警”價(jià)值的DNB核心基因。為深入探討DNB核心基因在促肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用機(jī)制，課題組進(jìn)一步找到了在DNB核心基因中起關(guān)鍵作用的基因CALML3。課題組根據(jù)CALML3與其相互作用基因表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化，繪制出“肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生前”的早期預(yù)警網(wǎng)絡(luò)信號(hào)圖，從這張圖中，可清楚看出，到第3周（即預(yù)警階段）的前后變化最明顯。同時(shí)，通過(guò)裸鼠模型外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)第4周的血樣已出現(xiàn)了微量癌細(xì)胞（即表明癌轉(zhuǎn)移已發(fā)生），這進(jìn)一步證實(shí)第3周就是肺轉(zhuǎn)移發(fā)生前的臨界（預(yù)警）階段，也表明原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移的病情發(fā)展并非漸進(jìn)式，而是驟變拐點(diǎn)式。 

  課題組為了驗(yàn)證DNB中的關(guān)鍵基因CALML3在肝癌肺轉(zhuǎn)移中的作用及臨床預(yù)后價(jià)值，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CALML3對(duì)肝癌生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用；在270例肝癌手術(shù)切除患者中114例CALML3表達(dá)為陽(yáng)性，而這些表達(dá)陽(yáng)性的患者，術(shù)后生存率顯著高于156例CALML3表達(dá)陰性者，且CALML3表達(dá)陽(yáng)性的患者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也明顯低于表達(dá)陰性者。 

  以上研究首次發(fā)現(xiàn)CALML3對(duì)肝癌生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移的抑制作用，CALML3作為一個(gè)抑癌基因，有可能成為肝癌肺轉(zhuǎn)移早期診斷標(biāo)志物及抑制肝癌生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。