近日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養(yǎng)代謝與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郭非凡團(tuán)隊(duì)，揭示了下丘腦在慢性糖皮質(zhì)激素引起肥胖中的作用與機(jī)理，為了解糖皮質(zhì)激素與脂肪異常堆積之間的關(guān)系提供了新思路。該研究也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號(hào)可能是治療肥胖以及相關(guān)代謝性疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。相關(guān)成果論文在線發(fā)表在國(guó)際期刊《糖尿病》上。 
  
　　糖皮質(zhì)激素是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最廣泛和有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑制劑。這類(lèi)藥物雖然有效，但存在許多副作用，如造成脂肪組織的異常堆積等。長(zhǎng)期服用該藥物的病人呈現(xiàn)向心性肥胖，而其中的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。 
  
　　下丘腦是調(diào)節(jié)內(nèi)臟及內(nèi)分泌活動(dòng)的中樞。下丘腦弓形核中含有兩類(lèi)調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)元：一類(lèi)是促進(jìn)食欲的刺鼠肽基因相關(guān)蛋白神經(jīng)元；一類(lèi)是抑制食欲的阿黑皮素原神經(jīng)元，該神經(jīng)元通過(guò)釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素抑制食欲，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性來(lái)影響機(jī)體的能量消耗。而特異神經(jīng)元如阿黑皮素原神經(jīng)元是否調(diào)控糖皮質(zhì)激素引起的肥胖未有報(bào)道。 
  
　　研究人員利用組織特異性基因敲除技術(shù)，在受精卵和成年小鼠阿黑皮素原神經(jīng)元中特異性敲除糖皮質(zhì)激素調(diào)控激酶1（SGK1）基因。分析發(fā)現(xiàn)，這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的阿黑皮素原神經(jīng)元中特異性持續(xù)過(guò)表達(dá)SGK1會(huì)出現(xiàn)相反表型，并能緩解慢性地塞米松處理誘導(dǎo)的肥胖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可通過(guò)SGK1/FOXO3信號(hào)通路，降低下丘腦的阿黑皮素原神經(jīng)元的表達(dá)以及促黑激素的含量。另外，在腦室注射促黑激素或利用腺病毒介導(dǎo)弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉(zhuǎn)SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。