防早產(chǎn)“超說明書用藥”無處不在
發(fā)布時(shí)間：2016-11-03
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健康報(bào)
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美國每出生10個(gè)孩子中，就有一個(gè)（約12%）未足月，不到37周，醫(yī)學(xué)上稱為早產(chǎn)兒。每10個(gè)死亡的新生兒中，7個(gè)是早產(chǎn)兒，并且可能有近一半存活的早產(chǎn)兒有遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括腦癱、腦發(fā)育遲緩、行為及情感異常、視覺及聽覺損害、癲癇等。胎齡越小，并發(fā)癥發(fā)生的可能性越大。因此早產(chǎn)兒的醫(yī)療費(fèi)用也比足月兒多達(dá)10倍，占全部嬰兒醫(yī)療費(fèi)用的35%。
早產(chǎn)兒?jiǎn)栴}已是一個(gè)人類面臨的國際性大問題，世界衛(wèi)生組織正不遺余力地改變現(xiàn)狀。盡早診治早產(chǎn)，挽救新生命，改善預(yù)后，降低醫(yī)療費(fèi)用，成為產(chǎn)科醫(yī)生義不容辭的責(zé)任。
巧婦難為無米之炊
可是，我們幾乎無藥可用！美國至今由FDA批準(zhǔn)的治療早產(chǎn)的處方藥只有一個(gè)Makena（羥孕酮），另一個(gè)曾被FDA批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的藥Ritodrine（利托君）早已撤出了美國藥物市場(chǎng)。
不過，天無絕人之路，醫(yī)護(hù)人員沒有放棄，從現(xiàn)有的藥物治療觀察中尋找可能有效的額外（治療早產(chǎn)）療效，這就出現(xiàn)了一個(gè)新狀況：超說明書用藥（Off-label Use）。
硫酸鎂，長(zhǎng)久以來被產(chǎn)科醫(yī)生用于子癇前期/子癇病人，預(yù)防治療癲癇。1959年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)生Dr.Hall首先報(bào)道了子癇前期病人接受硫酸鎂治療時(shí)產(chǎn)程較長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)，從此硫酸鎂通過驗(yàn)證成為早產(chǎn)治療的一線宮縮抑制劑。產(chǎn)科對(duì)硫酸鎂的推崇，可從它在臨床上廣泛、長(zhǎng)期的應(yīng)用上反映出來。用于證實(shí)它有效性的研究也不計(jì)其數(shù)。然而，它依然還是個(gè)超說明書用藥，沒有獲得FDA批準(zhǔn)。
不僅如此，后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，孕期長(zhǎng)期應(yīng)用硫酸鎂可導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒低鈣、骨質(zhì)疏松、骨干發(fā)育異常，甚至骨折。2013年，F(xiàn)DA對(duì)應(yīng)用硫酸鎂的產(chǎn)科發(fā)出安全性警告，反對(duì)長(zhǎng)期使用硫酸鎂用于防治早產(chǎn)，將5天～7天的治療由孕期用藥分類A變成了分類D（A類指可以使用，不會(huì)造成新生兒的健康問題；D類指已有證據(jù)證實(shí)它在孕期使用對(duì)新生兒健康有害處，但適當(dāng)應(yīng)用利大于弊）。
預(yù)防早產(chǎn)多在超說明書用藥
2016年1月，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）對(duì)于硫酸鎂在早產(chǎn)時(shí)的治療作用及應(yīng)用指征再次更新。其明確指出，如果孕期小于32周早產(chǎn)，產(chǎn)前應(yīng)給予硫酸鎂，減少低體重早產(chǎn)兒的腦癱風(fēng)險(xiǎn)，這肯定了硫酸鎂對(duì)胎兒大腦的保護(hù)作用。此外，可短期給予硫酸鎂，以便爭(zhēng)取48小時(shí)的時(shí)間，實(shí)施完成激素治療療程，促進(jìn)胎兒肺成熟，同時(shí)把即將早產(chǎn)的孕婦及時(shí)轉(zhuǎn)至有新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的醫(yī)院。
早產(chǎn)預(yù)防治療上的其他幾種臨床常用藥物，無一例外都是超說明書用藥。它們包括：
特布他林（Terbutaline）：β2受體激動(dòng)劑，哮喘用藥，基于對(duì)孕婦心血管的嚴(yán)重副作用，F(xiàn)DA警告，將其用于預(yù)防早產(chǎn)時(shí)不得超過48小時(shí)～72小時(shí)。
前列腺素抑制劑消炎痛（Indomethacin)：適用于孕30周前的先兆早產(chǎn)，或因羊水過多導(dǎo)致的先兆早產(chǎn)；治療不應(yīng)超過48小時(shí)。
硝苯地平（Nifedipine)：鈣離子通道阻滯劑，比較有效及安全的宮縮抑制劑，目前應(yīng)用越來越廣泛。
麻醉藥物：并沒有在早產(chǎn)兒、胎兒甚至孕產(chǎn)婦身上研究過，估計(jì)超過一半的藥物是超說明書用藥。
臨床超說明書用藥占1/5
任何藥物經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市時(shí)，只對(duì)一種或有限的幾種臨床適應(yīng)證有定量的治療控制作用，用藥劑量、方法、途徑等均有詳細(xì)規(guī)定。但說明書無法包括藥品所有可能用途，并隨著醫(yī)學(xué)資訊的進(jìn)展隨時(shí)更新修訂。臨床醫(yī)師依據(jù)新知識(shí)，發(fā)現(xiàn)藥品的不同用途，在安全可靠前提下應(yīng)用，就成為超說明書用藥。藥物說明書的修改，只有在廠商再次提供給FDA一系列嚴(yán)格完整的更新研究資料，并獲得FDA批準(zhǔn)后，才可以實(shí)現(xiàn)。
或者，當(dāng)FDA監(jiān)控或收到舉報(bào)，調(diào)查確定了嚴(yán)重的毒副作用，需要警示醫(yī)護(hù)人員時(shí)，會(huì)發(fā)出“安全性警告”，甚至強(qiáng)行禁止藥物上市。
顯然，在FDA放行藥物上市后，再費(fèi)力費(fèi)錢去FDA增加使用范圍的廠商寥寥無幾。而且FDA成立的目的是維護(hù)藥物的安全性和有效性，并不以管理臨床醫(yī)學(xué)為目的。這也導(dǎo)致了臨床醫(yī)生開具的處方中，超說明書用藥處方占1/5（21%），常用于不能參加人體試驗(yàn)的病人，如兒童、孕婦、腫瘤患者及精神科病患。最常見的是心臟病藥及抗癲癇藥，各占相應(yīng)藥品處方的近一半。
至于超說明書用藥的合法性，F(xiàn)DA不監(jiān)管醫(yī)生根據(jù)臨床具體情況掌握運(yùn)用，根據(jù)自己的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)判斷以及同事的推薦，結(jié)合病人特定病癥，制定用藥方案。但藥廠則必須嚴(yán)格按照FDA批準(zhǔn)的藥物商標(biāo)進(jìn)行宣傳，不可隨意加減。
醫(yī) 學(xué)沒有絕對(duì)的安全和正確
通常超說明書用藥是醫(yī)生在無其他選擇、根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)及判斷開方的，一般有專業(yè)組織的指南或細(xì)則及專業(yè)教科書的指導(dǎo)。雖然其中只有27%有科學(xué)依據(jù)支持，但由于我們所有醫(yī)學(xué)上的決定，一半以上沒有確切科學(xué)依據(jù)，所以安全是相對(duì)的。醫(yī)學(xué)發(fā)展還遠(yuǎn)未達(dá)到包治百病的境界，但許多病痛疾苦又是醫(yī)護(hù)人員每日必須面對(duì)、急需解救的。這也是醫(yī)護(hù)人員不得不面臨的現(xiàn)實(shí)又尷尬的處境。
當(dāng)然，醫(yī)生在開具超說明書用藥處方時(shí)應(yīng)遵循幾個(gè)原則：要有正當(dāng)合理的理由，不為商業(yè)利益所驅(qū)動(dòng)；不得違反當(dāng)時(shí)已知的、具有公信力的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)與規(guī)范；注意藥物的副作用與交叉反應(yīng)；病人有知情權(quán)。其本質(zhì)就是不傷害病人。只有這樣，在權(quán)衡利弊做出對(duì)病人最有利的治療選擇時(shí)，又為保護(hù)自身專業(yè)行為、維護(hù)醫(yī)療權(quán)益奠定了良好基礎(chǔ)。
綜上所述，超說明書用藥問題是一個(gè)涉及藥物生產(chǎn)廠家、藥檢藥監(jiān)部門、相關(guān)專業(yè)組織、法律監(jiān)管、醫(yī)護(hù)人員、病人個(gè)體之間非常復(fù)雜、無法回避的問題。有時(shí)無法避免用法律手段或政府監(jiān)管或行業(yè)管理來解決現(xiàn)實(shí)問題，但需要相關(guān)各方協(xié)調(diào)起來，造福人類。我們希望：
1.科普教育必須先行一步。要讓法律部門和民眾知道并理解這一現(xiàn)象，改變目前“無人管”的狀況。專業(yè)組織應(yīng)該加強(qiáng)指導(dǎo)，并擔(dān)負(fù)起科普宣傳的責(zé)任。
2.法律部門要檢索專業(yè)文獻(xiàn)，有法可依，減少錯(cuò)判、亂判，避免出現(xiàn)“丙泊酚不能用在剖宮產(chǎn)全麻”的世界級(jí)笑話。改變非專業(yè)人員“管得太寬”的現(xiàn)狀。
3.醫(yī)護(hù)人員遵循上述4條用藥原則，不斷學(xué)習(xí)，用藥時(shí)有根有據(jù)。
4.病人應(yīng)知道超說明書用藥不等于亂用藥和過度醫(yī)療。處理醫(yī)療問題永遠(yuǎn)是一個(gè)利弊平衡的過程，不存在任何沒有副作用的有效藥物。以“亂用藥”“大處方”來評(píng)判超說明書用藥，可能有一半病將無藥可治了。采用西方人常用的“第二方會(huì)診”，求助于其他醫(yī)生確認(rèn)診療方案是目前切實(shí)可行的方法。
很難想像，如果早產(chǎn)治療方案中沒有那些超說明書用藥, 今日產(chǎn)科與早產(chǎn)兒的結(jié)局會(huì)是什么樣，國家、家庭、個(gè)人將承受多少額外的精神、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、體力壓力，會(huì)付出多么昂貴的代價(jià)。
早產(chǎn)兒?jiǎn)栴}已是一個(gè)人類面臨的國際性大問題，世界衛(wèi)生組織正不遺余力地改變現(xiàn)狀。盡早診治早產(chǎn)，挽救新生命，改善預(yù)后，降低醫(yī)療費(fèi)用，成為產(chǎn)科醫(yī)生義不容辭的責(zé)任。
巧婦難為無米之炊
可是，我們幾乎無藥可用！美國至今由FDA批準(zhǔn)的治療早產(chǎn)的處方藥只有一個(gè)Makena（羥孕酮），另一個(gè)曾被FDA批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的藥Ritodrine（利托君）早已撤出了美國藥物市場(chǎng)。
不過，天無絕人之路，醫(yī)護(hù)人員沒有放棄，從現(xiàn)有的藥物治療觀察中尋找可能有效的額外（治療早產(chǎn)）療效，這就出現(xiàn)了一個(gè)新狀況：超說明書用藥（Off-label Use）。
硫酸鎂，長(zhǎng)久以來被產(chǎn)科醫(yī)生用于子癇前期/子癇病人，預(yù)防治療癲癇。1959年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)生Dr.Hall首先報(bào)道了子癇前期病人接受硫酸鎂治療時(shí)產(chǎn)程較長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)，從此硫酸鎂通過驗(yàn)證成為早產(chǎn)治療的一線宮縮抑制劑。產(chǎn)科對(duì)硫酸鎂的推崇，可從它在臨床上廣泛、長(zhǎng)期的應(yīng)用上反映出來。用于證實(shí)它有效性的研究也不計(jì)其數(shù)。然而，它依然還是個(gè)超說明書用藥，沒有獲得FDA批準(zhǔn)。
不僅如此，后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，孕期長(zhǎng)期應(yīng)用硫酸鎂可導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒低鈣、骨質(zhì)疏松、骨干發(fā)育異常，甚至骨折。2013年，F(xiàn)DA對(duì)應(yīng)用硫酸鎂的產(chǎn)科發(fā)出安全性警告，反對(duì)長(zhǎng)期使用硫酸鎂用于防治早產(chǎn)，將5天～7天的治療由孕期用藥分類A變成了分類D（A類指可以使用，不會(huì)造成新生兒的健康問題；D類指已有證據(jù)證實(shí)它在孕期使用對(duì)新生兒健康有害處，但適當(dāng)應(yīng)用利大于弊）。
預(yù)防早產(chǎn)多在超說明書用藥
2016年1月，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）對(duì)于硫酸鎂在早產(chǎn)時(shí)的治療作用及應(yīng)用指征再次更新。其明確指出，如果孕期小于32周早產(chǎn)，產(chǎn)前應(yīng)給予硫酸鎂，減少低體重早產(chǎn)兒的腦癱風(fēng)險(xiǎn)，這肯定了硫酸鎂對(duì)胎兒大腦的保護(hù)作用。此外，可短期給予硫酸鎂，以便爭(zhēng)取48小時(shí)的時(shí)間，實(shí)施完成激素治療療程，促進(jìn)胎兒肺成熟，同時(shí)把即將早產(chǎn)的孕婦及時(shí)轉(zhuǎn)至有新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的醫(yī)院。
早產(chǎn)預(yù)防治療上的其他幾種臨床常用藥物，無一例外都是超說明書用藥。它們包括：
特布他林（Terbutaline）：β2受體激動(dòng)劑，哮喘用藥，基于對(duì)孕婦心血管的嚴(yán)重副作用，F(xiàn)DA警告，將其用于預(yù)防早產(chǎn)時(shí)不得超過48小時(shí)～72小時(shí)。
前列腺素抑制劑消炎痛（Indomethacin)：適用于孕30周前的先兆早產(chǎn)，或因羊水過多導(dǎo)致的先兆早產(chǎn)；治療不應(yīng)超過48小時(shí)。
硝苯地平（Nifedipine)：鈣離子通道阻滯劑，比較有效及安全的宮縮抑制劑，目前應(yīng)用越來越廣泛。
麻醉藥物：并沒有在早產(chǎn)兒、胎兒甚至孕產(chǎn)婦身上研究過，估計(jì)超過一半的藥物是超說明書用藥。
臨床超說明書用藥占1/5
任何藥物經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市時(shí)，只對(duì)一種或有限的幾種臨床適應(yīng)證有定量的治療控制作用，用藥劑量、方法、途徑等均有詳細(xì)規(guī)定。但說明書無法包括藥品所有可能用途，并隨著醫(yī)學(xué)資訊的進(jìn)展隨時(shí)更新修訂。臨床醫(yī)師依據(jù)新知識(shí)，發(fā)現(xiàn)藥品的不同用途，在安全可靠前提下應(yīng)用，就成為超說明書用藥。藥物說明書的修改，只有在廠商再次提供給FDA一系列嚴(yán)格完整的更新研究資料，并獲得FDA批準(zhǔn)后，才可以實(shí)現(xiàn)。
或者，當(dāng)FDA監(jiān)控或收到舉報(bào)，調(diào)查確定了嚴(yán)重的毒副作用，需要警示醫(yī)護(hù)人員時(shí)，會(huì)發(fā)出“安全性警告”，甚至強(qiáng)行禁止藥物上市。
顯然，在FDA放行藥物上市后，再費(fèi)力費(fèi)錢去FDA增加使用范圍的廠商寥寥無幾。而且FDA成立的目的是維護(hù)藥物的安全性和有效性，并不以管理臨床醫(yī)學(xué)為目的。這也導(dǎo)致了臨床醫(yī)生開具的處方中，超說明書用藥處方占1/5（21%），常用于不能參加人體試驗(yàn)的病人，如兒童、孕婦、腫瘤患者及精神科病患。最常見的是心臟病藥及抗癲癇藥，各占相應(yīng)藥品處方的近一半。
至于超說明書用藥的合法性，F(xiàn)DA不監(jiān)管醫(yī)生根據(jù)臨床具體情況掌握運(yùn)用，根據(jù)自己的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)判斷以及同事的推薦，結(jié)合病人特定病癥，制定用藥方案。但藥廠則必須嚴(yán)格按照FDA批準(zhǔn)的藥物商標(biāo)進(jìn)行宣傳，不可隨意加減。
醫(yī) 學(xué)沒有絕對(duì)的安全和正確
通常超說明書用藥是醫(yī)生在無其他選擇、根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)及判斷開方的，一般有專業(yè)組織的指南或細(xì)則及專業(yè)教科書的指導(dǎo)。雖然其中只有27%有科學(xué)依據(jù)支持，但由于我們所有醫(yī)學(xué)上的決定，一半以上沒有確切科學(xué)依據(jù)，所以安全是相對(duì)的。醫(yī)學(xué)發(fā)展還遠(yuǎn)未達(dá)到包治百病的境界，但許多病痛疾苦又是醫(yī)護(hù)人員每日必須面對(duì)、急需解救的。這也是醫(yī)護(hù)人員不得不面臨的現(xiàn)實(shí)又尷尬的處境。
當(dāng)然，醫(yī)生在開具超說明書用藥處方時(shí)應(yīng)遵循幾個(gè)原則：要有正當(dāng)合理的理由，不為商業(yè)利益所驅(qū)動(dòng)；不得違反當(dāng)時(shí)已知的、具有公信力的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)與規(guī)范；注意藥物的副作用與交叉反應(yīng)；病人有知情權(quán)。其本質(zhì)就是不傷害病人。只有這樣，在權(quán)衡利弊做出對(duì)病人最有利的治療選擇時(shí)，又為保護(hù)自身專業(yè)行為、維護(hù)醫(yī)療權(quán)益奠定了良好基礎(chǔ)。
綜上所述，超說明書用藥問題是一個(gè)涉及藥物生產(chǎn)廠家、藥檢藥監(jiān)部門、相關(guān)專業(yè)組織、法律監(jiān)管、醫(yī)護(hù)人員、病人個(gè)體之間非常復(fù)雜、無法回避的問題。有時(shí)無法避免用法律手段或政府監(jiān)管或行業(yè)管理來解決現(xiàn)實(shí)問題，但需要相關(guān)各方協(xié)調(diào)起來，造福人類。我們希望：
1.科普教育必須先行一步。要讓法律部門和民眾知道并理解這一現(xiàn)象，改變目前“無人管”的狀況。專業(yè)組織應(yīng)該加強(qiáng)指導(dǎo)，并擔(dān)負(fù)起科普宣傳的責(zé)任。
2.法律部門要檢索專業(yè)文獻(xiàn)，有法可依，減少錯(cuò)判、亂判，避免出現(xiàn)“丙泊酚不能用在剖宮產(chǎn)全麻”的世界級(jí)笑話。改變非專業(yè)人員“管得太寬”的現(xiàn)狀。
3.醫(yī)護(hù)人員遵循上述4條用藥原則，不斷學(xué)習(xí)，用藥時(shí)有根有據(jù)。
4.病人應(yīng)知道超說明書用藥不等于亂用藥和過度醫(yī)療。處理醫(yī)療問題永遠(yuǎn)是一個(gè)利弊平衡的過程，不存在任何沒有副作用的有效藥物。以“亂用藥”“大處方”來評(píng)判超說明書用藥，可能有一半病將無藥可治了。采用西方人常用的“第二方會(huì)診”，求助于其他醫(yī)生確認(rèn)診療方案是目前切實(shí)可行的方法。
很難想像，如果早產(chǎn)治療方案中沒有那些超說明書用藥, 今日產(chǎn)科與早產(chǎn)兒的結(jié)局會(huì)是什么樣，國家、家庭、個(gè)人將承受多少額外的精神、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、體力壓力，會(huì)付出多么昂貴的代價(jià)。