美國每出生10個孩子中，就有一個（約12%）未足月，不到37周，醫(yī)學上稱為早產(chǎn)兒。每10個死亡的新生兒中，7個是早產(chǎn)兒，并且可能有近一半存活的早產(chǎn)兒有遠期神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括腦癱、腦發(fā)育遲緩、行為及情感異常、視覺及聽覺損害、癲癇等。胎齡越小，并發(fā)癥發(fā)生的可能性越大。因此早產(chǎn)兒的醫(yī)療費用也比足月兒多達10倍，占全部嬰兒醫(yī)療費用的35%。 

　　早產(chǎn)兒問題已是一個人類面臨的國際性大問題，世界衛(wèi)生組織正不遺余力地改變現(xiàn)狀。盡早診治早產(chǎn)，挽救新生命，改善預后，降低醫(yī)療費用，成為產(chǎn)科醫(yī)生義不容辭的責任。 

　　巧婦難為無米之炊 

　　可是，我們幾乎無藥可用！美國至今由FDA批準的治療早產(chǎn)的處方藥只有一個Makena（羥孕酮），另一個曾被FDA批準用于治療早產(chǎn)的藥Ritodrine（利托君）早已撤出了美國藥物市場。 

　　不過，天無絕人之路，醫(yī)護人員沒有放棄，從現(xiàn)有的藥物治療觀察中尋找可能有效的額外（治療早產(chǎn)）療效，這就出現(xiàn)了一個新狀況：超說明書用藥（Off-label Use）。 

　　硫酸鎂，長久以來被產(chǎn)科醫(yī)生用于子癇前期/子癇病人，預防治療癲癇。1959年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)生Dr.Hall首先報道了子癇前期病人接受硫酸鎂治療時產(chǎn)程較長的發(fā)現(xiàn)，從此硫酸鎂通過驗證成為早產(chǎn)治療的一線宮縮抑制劑。產(chǎn)科對硫酸鎂的推崇，可從它在臨床上廣泛、長期的應用上反映出來。用于證實它有效性的研究也不計其數(shù)。然而，它依然還是個超說明書用藥，沒有獲得FDA批準。 

　　不僅如此，后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，孕期長期應用硫酸鎂可導致發(fā)育中的胎兒低鈣、骨質(zhì)疏松、骨干發(fā)育異常，甚至骨折。2013年，F(xiàn)DA對應用硫酸鎂的產(chǎn)科發(fā)出安全性警告，反對長期使用硫酸鎂用于防治早產(chǎn)，將5天～7天的治療由孕期用藥分類A變成了分類D（A類指可以使用，不會造成新生兒的健康問題；D類指已有證據(jù)證實它在孕期使用對新生兒健康有害處，但適當應用利大于弊）。 

　　預防早產(chǎn)多在超說明書用藥 

　　2016年1月，美國婦產(chǎn)科學會（ACOG）對于硫酸鎂在早產(chǎn)時的治療作用及應用指征再次更新。其明確指出，如果孕期小于32周早產(chǎn)，產(chǎn)前應給予硫酸鎂，減少低體重早產(chǎn)兒的腦癱風險，這肯定了硫酸鎂對胎兒大腦的保護作用。此外，可短期給予硫酸鎂，以便爭取48小時的時間，實施完成激素治療療程，促進胎兒肺成熟，同時把即將早產(chǎn)的孕婦及時轉(zhuǎn)至有新生兒重癥監(jiān)護病房的醫(yī)院。 

　　早產(chǎn)預防治療上的其他幾種臨床常用藥物，無一例外都是超說明書用藥。它們包括： 

　　特布他林（Terbutaline）：β2受體激動劑，哮喘用藥，基于對孕婦心血管的嚴重副作用，F(xiàn)DA警告，將其用于預防早產(chǎn)時不得超過48小時～72小時。 

　　前列腺素抑制劑消炎痛（Indomethacin)：適用于孕30周前的先兆早產(chǎn)，或因羊水過多導致的先兆早產(chǎn)；治療不應超過48小時。 

　　硝苯地平（Nifedipine)：鈣離子通道阻滯劑，比較有效及安全的宮縮抑制劑，目前應用越來越廣泛。 

　　麻醉藥物：并沒有在早產(chǎn)兒、胎兒甚至孕產(chǎn)婦身上研究過，估計超過一半的藥物是超說明書用藥。 

　　臨床超說明書用藥占1/5 

　　任何藥物經(jīng)過FDA批準上市時，只對一種或有限的幾種臨床適應證有定量的治療控制作用，用藥劑量、方法、途徑等均有詳細規(guī)定。但說明書無法包括藥品所有可能用途，并隨著醫(yī)學資訊的進展隨時更新修訂。臨床醫(yī)師依據(jù)新知識，發(fā)現(xiàn)藥品的不同用途，在安全可靠前提下應用，就成為超說明書用藥。藥物說明書的修改，只有在廠商再次提供給FDA一系列嚴格完整的更新研究資料，并獲得FDA批準后，才可以實現(xiàn)。 

　　或者，當FDA監(jiān)控或收到舉報，調(diào)查確定了嚴重的毒副作用，需要警示醫(yī)護人員時，會發(fā)出“安全性警告”，甚至強行禁止藥物上市。 

　　顯然，在FDA放行藥物上市后，再費力費錢去FDA增加使用范圍的廠商寥寥無幾。而且FDA成立的目的是維護藥物的安全性和有效性，并不以管理臨床醫(yī)學為目的。這也導致了臨床醫(yī)生開具的處方中，超說明書用藥處方占1/5（21%），常用于不能參加人體試驗的病人，如兒童、孕婦、腫瘤患者及精神科病患。最常見的是心臟病藥及抗癲癇藥，各占相應藥品處方的近一半。 

　　至于超說明書用藥的合法性，F(xiàn)DA不監(jiān)管醫(yī)生根據(jù)臨床具體情況掌握運用，根據(jù)自己的知識經(jīng)驗、專業(yè)判斷以及同事的推薦，結(jié)合病人特定病癥，制定用藥方案。但藥廠則必須嚴格按照FDA批準的藥物商標進行宣傳，不可隨意加減。 

醫(yī)　　學沒有絕對的安全和正確 

　　通常超說明書用藥是醫(yī)生在無其他選擇、根據(jù)自身臨床經(jīng)驗及判斷開方的，一般有專業(yè)組織的指南或細則及專業(yè)教科書的指導。雖然其中只有27%有科學依據(jù)支持，但由于我們所有醫(yī)學上的決定，一半以上沒有確切科學依據(jù)，所以安全是相對的。醫(yī)學發(fā)展還遠未達到包治百病的境界，但許多病痛疾苦又是醫(yī)護人員每日必須面對、急需解救的。這也是醫(yī)護人員不得不面臨的現(xiàn)實又尷尬的處境。 

　　當然，醫(yī)生在開具超說明書用藥處方時應遵循幾個原則：要有正當合理的理由，不為商業(yè)利益所驅(qū)動；不得違反當時已知的、具有公信力的醫(yī)學文獻與規(guī)范；注意藥物的副作用與交叉反應；病人有知情權(quán)。其本質(zhì)就是不傷害病人。只有這樣，在權(quán)衡利弊做出對病人最有利的治療選擇時，又為保護自身專業(yè)行為、維護醫(yī)療權(quán)益奠定了良好基礎(chǔ)。 

　　綜上所述，超說明書用藥問題是一個涉及藥物生產(chǎn)廠家、藥檢藥監(jiān)部門、相關(guān)專業(yè)組織、法律監(jiān)管、醫(yī)護人員、病人個體之間非常復雜、無法回避的問題。有時無法避免用法律手段或政府監(jiān)管或行業(yè)管理來解決現(xiàn)實問題，但需要相關(guān)各方協(xié)調(diào)起來，造福人類。我們希望： 

　　1.科普教育必須先行一步。要讓法律部門和民眾知道并理解這一現(xiàn)象，改變目前“無人管”的狀況。專業(yè)組織應該加強指導，并擔負起科普宣傳的責任。 

　　2.法律部門要檢索專業(yè)文獻，有法可依，減少錯判、亂判，避免出現(xiàn)“丙泊酚不能用在剖宮產(chǎn)全麻”的世界級笑話。改變非專業(yè)人員“管得太寬”的現(xiàn)狀。 

　　3.醫(yī)護人員遵循上述4條用藥原則，不斷學習，用藥時有根有據(jù)。 

　　4.病人應知道超說明書用藥不等于亂用藥和過度醫(yī)療。處理醫(yī)療問題永遠是一個利弊平衡的過程，不存在任何沒有副作用的有效藥物。以“亂用藥”“大處方”來評判超說明書用藥，可能有一半病將無藥可治了。采用西方人常用的“第二方會診”，求助于其他醫(yī)生確認診療方案是目前切實可行的方法。 

　　很難想像，如果早產(chǎn)治療方案中沒有那些超說明書用藥, 今日產(chǎn)科與早產(chǎn)兒的結(jié)局會是什么樣，國家、家庭、個人將承受多少額外的精神、社會、經(jīng)濟、體力壓力，會付出多么昂貴的代價。