中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是我國腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的一個開放性研究基地。在中國工程院院士詹啟敏的帶領(lǐng)下，實(shí)驗(yàn)室通過分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等手段探討惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制；尋找并確認(rèn)對我國常見惡性腫瘤的早期診斷、治療或預(yù)后有指導(dǎo)意義的分子標(biāo)志物；通過轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)，獲得可應(yīng)用于惡性腫瘤臨床分子分型及轉(zhuǎn)歸的標(biāo)志基因譜和蛋白譜，嘗試為臨床提供信息和技術(shù)……

　　細(xì)胞周期調(diào)控蛋白影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

　　腫瘤細(xì)胞的基本特征是失控性生長，而失控性增殖的主要原因是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的破壞。乳腺癌易感基因BRCA1是細(xì)胞周期調(diào)控中的關(guān)鍵蛋白。我們研究發(fā)現(xiàn)Nlp是BRCA1調(diào)控的中心體蛋白，首次證實(shí)Nlp是一個癌蛋白，在人類乳腺癌、肺癌和食管癌中有基因擴(kuò)增和蛋白異常表達(dá)，能誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。Nlp轉(zhuǎn)基因動物能出現(xiàn)自發(fā)腫瘤，并增加對電離輻射和化學(xué)致癌的敏感性。

　　此外，細(xì)胞周期蛋白cyclin B1作為細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)因子，其異常表達(dá)可能導(dǎo)致食管癌的特異性肺轉(zhuǎn)移，是臨床食管癌患者預(yù)后的指征。細(xì)胞分裂期因子Aurora-A表達(dá)異常促進(jìn)食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移，是臨床食管癌預(yù)后不良的重要因素。我們的研究還揭示了Gadd45蛋白調(diào)控細(xì)胞凋亡和細(xì)胞中心體穩(wěn)定性的功能和機(jī)制。　　

　　點(diǎn)評：探索惡性腫瘤基因組不穩(wěn)定性的本質(zhì)，針對細(xì)胞周期調(diào)控異常在基因組不穩(wěn)定性形成中的生物學(xué)作用、細(xì)胞癌變和惡性表型發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)理開展的上述原創(chuàng)性研究，將增進(jìn)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物和研發(fā)腫瘤特異性治療的靶向藥物。

　　全基因組關(guān)聯(lián)研究 發(fā)現(xiàn)腫瘤易感基因

　　全基因組關(guān)聯(lián)研究是常見復(fù)雜性疾病易感基因或致病基因最重要和最熱門的方法之一。林東昕教授組織國內(nèi)多家單位合作開展了我國食管癌、肺癌、胃癌和胰腺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)腫瘤的新的致病/易患基因或位點(diǎn)，如發(fā)現(xiàn)了5個染色體區(qū)域的7個變異與食管癌發(fā)病相關(guān)。其中位于12q24的變異與吸煙或/和飲酒有基因-環(huán)境交互作用，變異基因攜帶者如果吸煙和飲酒，發(fā)生食管癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。該研究還顯示，上述易感基因與食管癌風(fēng)險(xiǎn)有累積關(guān)聯(lián)作用，即攜帶危險(xiǎn)變異基因越多，發(fā)生食管癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。

　　由南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵教授聯(lián)合多家單位完成的首個中國人群的肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究，運(yùn)用與食管癌研究相同的技術(shù)平臺，在大樣本的肺癌患者和對照組的對比研究中，發(fā)現(xiàn)了4個染色體區(qū)域的6個遺傳變異與中國漢族人肺癌發(fā)病相關(guān)，其中3個致病位點(diǎn)為首次報(bào)道。隨后完成的我國胃癌全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)兩個新位點(diǎn)與胃癌顯著相關(guān)。

　　為闡明胰腺癌發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在原因、尋找早期檢測和診斷的生物標(biāo)記，林東昕教授等聯(lián)合國內(nèi)21家單位，在全國25家醫(yī)院募集了3584名胰腺癌患者和4868名正常者對照，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究策略，確定21q21.3、5p13.1等5個染色體區(qū)域遺傳變異是導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的易感因素。發(fā)現(xiàn)攜帶5個危險(xiǎn)基因型的個體發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不攜帶危險(xiǎn)基因型的個體高6倍?！　?/P>

　　點(diǎn)評：大多數(shù)腫瘤是由基因和環(huán)境因素相互作用引起的復(fù)雜性疾病。闡明腫瘤的遺傳易患因素，尤其是與環(huán)境因素有交互作用的易患基因，對腫瘤的預(yù)警、預(yù)測、預(yù)防乃至靶向治療都有重要的理論和實(shí)際意義。單核苷酸多態(tài)是決定疾病易患性的重要遺傳因素，全基因組關(guān)聯(lián)研究就是運(yùn)用高通量的芯片技術(shù)，比較大樣本量的患者與非患者之間整個基因組幾百萬個單核苷酸變異的頻率差異，以發(fā)現(xiàn)與疾病或特定表型相關(guān)的基因或易患位點(diǎn)。最近幾年，國際上腫瘤全基因組關(guān)聯(lián)研究受到極大重視并取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了至少160多個與各種腫瘤相關(guān)的全新易患位點(diǎn)。關(guān)于我國食管癌、肺癌、胃癌和胰腺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究的4篇論文均于2011年發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然遺傳學(xué)》上。這些研究成果不但揭示了食管癌、肺癌等常見腫瘤是多基因參與、遺傳和生活方式交互作用引起的疾病，而且對深入了解這些常見腫瘤發(fā)生的分子機(jī)理、對癌癥的預(yù)警、早期診斷和靶向治療有重要意義。

　　環(huán)境因素是腫瘤的重要致病因素，然而目前大部分腫瘤全基因組關(guān)聯(lián)研究在評估遺傳因素的作用時都忽略了環(huán)境因素的影響。因此，對基因-環(huán)境相互作用的研究顯得非常重要。此外，對整個基因組來說，需要更精細(xì)的測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)更多的變異，對于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來說，采用多種計(jì)算模型對數(shù)據(jù)更加深入挖掘顯得十分重要。

　　腫瘤自身抗體 腫瘤早診新面孔

　　腫瘤自身抗體是一類新型的可在血液中檢出的腫瘤標(biāo)志物：在機(jī)體正常細(xì)胞發(fā)生癌變過程中，其蛋白分子水平異常改變可以作為特定的腫瘤抗原，誘導(dǎo)患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IgM和IgG型自身抗體的免疫反應(yīng)。

　　我們已在肺癌、食管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等多種常見惡性腫瘤中針對由特定的腫瘤抗原誘導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的血清自身抗體進(jìn)行了一系列的研究。采用獨(dú)創(chuàng)改良的SEREX技術(shù)，篩選能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的肺癌抗原，我們發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者和癌前狀態(tài)個體的血清中存在較高水平的IgM和IgG型自身抗體。進(jìn)而從中優(yōu)化確定了含20余種針對肺癌標(biāo)志抗原的新型IgM+IgG血清自身抗體譜，并以大樣本檢測證明，這一腫瘤自身抗體譜可以作為分子標(biāo)志物用于肺癌的早期診斷。若與低劑量螺旋CT影像學(xué)技術(shù)聯(lián)合使用，則有可能構(gòu)建成為更高效的綜合檢查體系，為尚無臨床癥狀的高危人群的肺癌篩查早診提供有效實(shí)用的新方法?！　?/P>

　　點(diǎn)評：早期診斷、正確有效治療是降低癌癥危害的關(guān)鍵；而存在于循環(huán)血液中的與腫瘤密切相關(guān)的蛋白質(zhì)是輔助診斷、監(jiān)測病程、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療的重要分子生物學(xué)指標(biāo)（腫瘤標(biāo)志物）。發(fā)生在身體局部組織器官的腫瘤在其發(fā)展過程中的分子水平動態(tài)改變可體現(xiàn)于循環(huán)血之中。然而，由于血液的液體成分血漿／血清中所含蛋白質(zhì)的高度復(fù)雜性，以及技術(shù)方法的限制，使得從中找出小分子、低含量的腫瘤標(biāo)志性蛋白質(zhì)的難度極大。不同于由腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生并釋放的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，由特定的腫瘤抗原誘導(dǎo)獲得的腫瘤自身抗體在惡性腫瘤發(fā)展的早期就可以在血液中被檢查出來，對于早期診斷腫瘤具有重要意義。

　　早做干預(yù) 肝癌可防

　　原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是源于肝臟上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。2008年全世界大約有695900人死于肝癌，其中近一半病例是中國人。我國肝癌90%以上為肝細(xì)胞癌，其發(fā)生主要與慢性持續(xù)性乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)。此外，長期攝入黃曲霉菌污染的食物，增加了慢性HBV感染者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。我們聯(lián)合啟東肝癌防治研究所，開展了以下肝癌的綜合性預(yù)防工作。

　　嬰幼兒乙肝疫苗免疫預(yù)防接種，控制慢性HBV感染：HBV感染的慢性化主要發(fā)生在嬰幼兒期感染，2~5歲感染后慢性化的比例為90%以上。因此，嬰幼兒期免疫預(yù)防接種乙肝疫苗可有效控制慢性HBV感染，進(jìn)而控制肝癌發(fā)生。我們于1983年最早在我國江蘇啟東地區(qū)開展了乙肝疫苗免疫接種預(yù)防慢性HBV感染（研究中間點(diǎn)）和肝癌（研究終點(diǎn)）工作。早期隨訪結(jié)果表明，嬰幼兒期乙肝疫苗接種對5歲內(nèi)兒童保護(hù)率達(dá)到75%以上。

　　明確乙肝疫苗接種后的長期保護(hù)作用：我們對嬰幼兒乙肝疫苗接種后的長期免疫保護(hù)效果進(jìn)行了研究，確定了早期對乙肝疫苗具有良好免疫應(yīng)答的個體，具有長期抵抗慢性HBV感染的保護(hù)作用，即5歲檢測時為抗HBs陽性者，在截至25周歲時無一例成為慢性HBsAg攜帶者。

　　降低去除黃曲霉毒素暴露量，青少年中肝癌發(fā)生率下降：以p53 基因249位點(diǎn)變異作為黃曲霉毒素導(dǎo)致肝癌的分子印跡，在啟東肝癌病人中的研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染者個體黃曲霉毒素累積暴露量在0.13~0.49mg/kg體重時，即導(dǎo)致p53基因249位點(diǎn)變異，肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍。控制黃曲霉毒素?cái)z入、改善飲水、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)等基本生活條件已在啟東肝癌高發(fā)現(xiàn)場見到了顯著的預(yù)防效果。現(xiàn)階段，本地區(qū)25歲以上人群未接受新生兒乙肝疫苗免疫注射，截至2009年年底，25～39歲年齡段人群的肝癌死亡率較30年前已有顯著下降?！　?/P>

　　點(diǎn)評：通過控制慢性HBV感染和降低去除黃曲霉毒素暴露，肝癌在我國的高發(fā)將會逐步得以控制。

　?。ū窘M稿件感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所劉芝華教授的支持。）